Omstreeks 1485 is Willaert (hoogstwaarschijnlijk) geboren in Roeselare. Zijn opleiding kreeg hij bij Jean Mouton. In 1519 is hij in Rome te vinden en van 1522 tot 1527 aan de hofkapellen van Ferrara en Milaan. Tenslotte wordt hij kapelmeester van de San Marco in Venetië, waar hij in 1562 sterft.

Door het bestaan van vier doksalen in deze Byzantijnse kerk met centraalplan kwam hij op de idee de meerkorige schrijfwijze die we embryonaal reeds bij Josquin des Prés aantreffen, verder uit te werken tot de ""cori spezzati""-techniek. Om de tekstduidelijkheid over die afstand te verbeteren opteerde hij voor een homofone declamatie binnen elk der groepen. Daarnaast was Willaert ook een der eersten om de chromatiek toe te passen, en om werken te componeren die instrumentaal geconcipieerd waren: tot dan waren de meeste instrumentale composities (de dansen vormden hierop een uitzondering) transcripties van vocale voorbeelden. En ten slotte was er nog de Willaert als pedagoog: in Venetië maakte hij school in de letterlijke betekenis van het woord, en rechtstreekse leerlingen van hem zijn de Italianen Andrea Gabrieli, Zarlino (vooral bekend als theoreticus) en Vicentino, en de Vlaming Cipriano de Rore. Zijn traditie wordt later overgenomen door Giovanni Gabrieli (neef van Andrea) en Monteverdi.

Naast de traditionele Renaissancevormen als mis, motet en chanson/madrigaal, componeerde Willaert ook Vesperpsalmen en instrumentale ricercari (voorlopers van de fantasie en fuga's).